Боевой путь начала в сентябре
1942 г. на сталинградском направлении.
Действуя с 7 сентября в составе Сталинградского фронта, поддерживала его войска при обороне города.
В ноябре 1942 г. — январе 1943 г. участвовала в контрнаступлении советских войск под Сталинградом, воздушной блокаде окруженной группировки противника и её разгроме.
В феврале 1943 г. под командованием генерал-полковника С. И. Руденко перебазирована на наиболее выдвинутый участок фронта — в район Курска, где с 15 февраля вошла в состав Центрального фронта 2-го формирования, в июле — августе поддерживала и прикрывала с воздуха войска Центрального фронта в Курской битве и при, последовавшем за ней, освобождении Левобережной Украины, нанося ощутимые потери немецкой авиации и танковым соединениям.
В ходе стратегического наступления зимой 1943 – 1944 гг. поддерживала советские войска на черниговско-мозырском и гомельско-бобруйском направлениях, внесла большой вклад в освобождение восточных районов Белоруссии.
В июне — июле 1944 участвовала в Белорусской стратегической операции, в окружении и разгроме крупной группировки противника в районе Бобруйска.
Во второй половине 1944 г. части и соединения армии участвовали в освобождении восточных районов Польши
В январе — мае 1945 г. в ходе Варшавско-Познаньской операции поддерживали действия войск фронта по овладении Варшавой, в борьбе за плацдармы на Одере, приняла участие в Восточно-Померанской и в Берлинской стратегических операциях.
За годы Великой Отечественной войны армия совершила около 280 тыс. самолето-вылетов, участвовала в трех воздушных операциях.
За высокое воинское мастерство, отвагу и героизм личного состава свыше 27 500 авиаторов награждены орденами и медалями, более 200 из них удостоены звания Герой Советского Союза, летчики, А. Е. Боровых, В. М. Голубев и Е. Я. Савицкий удостоены этого звания дважды, а И. Н. Кожедуб — трижды.
8 мая 1975 г. в Курске на восточном въезде в город в честь Шестнадцатой воздушной армии установлен обелиск (скульптор М. Кузовлев, архитекторы В. Семенихин и М. Хилюк).